Miles Morales est un adolescent vivant à Brooklyn. Il va découvrir les possibilités illimitées du Spider-Verse, un univers où plus d'un peut porter le masque. Il va rencontrer Peter Parker / Spider-Man. Dans le Spider-Verse, il va aussi faire la connaissance de Spider-Man alternatifs : Spider-Gwen (Gwen Stacy), Spider-Ham (une version cochon de dessin-animé de Spider-Man), Spider-Man Noir (un Spider-Man venu des années 1930) et Peni Parker (une jeune adolescente Spider-Woman version manga). Tous ensemble, ils vont devoir faire équipe pour vaincre le Caïd et ramener chaque Spider-Man dans sa dimension respective.